Vulnerabilità
delle cellule staminali del glioblastoma
DIANE RICHMOND
NOTE E NOTIZIE - Anno XXI – 09 novembre 2024.
Testi
pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di
Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a
notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la
sezione “note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici
selezionati fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori
riviste e il cui argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Il glioblastoma è la più frequente e la più
letale neoplasia primaria del cervello nell’adulto, e la ricerca finalizzata a
trovare mezzi e strategie terapeutiche più efficaci di quelli attuali continua
incessantemente, senza aver ancora prodotto risultati decisivi. Di recente, nel
mese di maggio, abbiamo recensito uno studio che ha individuato nella via di segnalazione
PI3Kβ il meccanismo responsabile della resistenza del tumore maligno
gliale alla chemioterapia: bloccando questa via le cellule del glioblastoma
divenivano più sensibili alla temozolomide, efficacissimo chemioterapico
in vitro, che in clinica era risultato deludente per i numerosi casi di
resistenza[1].
Il glioblastoma si sviluppa da cellule staminali specifiche della
neoplasia (GSC), capaci di auto-rinnovarsi e di persistere dopo la terapia e
costituire il seme di tumori ricorrenti refrattari al trattamento. Come è
evidente dagli studi anatomopatologici, istopatologici e biochimici, queste
eteroplasie dell’encefalo presentano un altissimo grado di eterogeneità,
intra-tumorale e inter-tumorale, che costituisce un’insormontabile barriera per
le strategie di trattamento mirate.
Questa eterogeneità si estende alle cellule staminali del glioblastoma,
che esistono in un gradiente tra due stati trascrizionali o sottotipi,
definiti “evolutivo” e “di risposta a un danno”. Per ciascun sottotipo sono
richiesti farmaci specifici, in grado di colpire efficacemente e selettivamente
il tessuto patologico.
Graham MacLeod e colleghi di un team canadese
hanno condotto uno studio che ha consentito loro di identificare vulnerabilità
specifiche di staminali glioblastomiche, in una gamma estesa di tipi del tumore
gliale cerebrale.
(MacLeod
G. et al., Fitness Screens Map State-Specific Glioblastoma Stem Cell
Vulnerabilities. Cancer
Research – Epub ahead
of print doi: 10.1158/0008-5472.CAN-23-4024, 2024).
La
provenienza degli autori è la seguente: University of
Toronto, Toronto, Ontario (Canada); Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute,
Toronto (Canada); Hospital for Sick Children, Toronto (Canada).
Graham MacLeod e colleghi per scoprire le dipendenze
genetiche conservate e specifiche per sub-tipo in una gamma vasta ed eterogenea
di glioblastomi (GBM), hanno definito la “GBM5K targeted gRNA library” e hanno
realizzato i fitness screens in un totale di 30 colture di cellule
staminali di glioblastoma provenienti da pazienti. I filtri CRISPR focalizzati
hanno identificato la più conservata vulnerabilità specifica per sub-tipo nelle
cellule staminali del glioblastoma e hanno elucidato il gradiente di dipendenza
funzionale esistente tra i tipi “evolutivo” e “di risposta a un danno”.
I geni fitness specifici dello sviluppo erano arricchiti per
regolatori trascrizionali neuroevolutivi, mentre i geni fitness
specifici per la risposta al danno erano evidenziati da vari geni implicati
nelle integrine e nella segnalazione dell’adesione focale. Queste vulnerabilità
specifiche per contesto conferivano sensibilità differenziata agli inibitori di
β1 integrina, FAK, MEK e OLIG2.
È interessante notare che i filtri hanno rivelato
che le vie di segnalazione specifiche per sub-tipo guidano dipendenze
differenziate della ciclina D (CCND1 contro CCND2) tra sub-tipi.
Nell’insieme, i dati emersi in questo studio
forniscono conoscenza biologica e comprensione dei meccanismi dell’eterogeneità
dei glioblastomi, e indicano opportunità per la definizione di bersagli di
precisione in specifici glioblastomi e sub-tipi di cellule staminali, così da
superare il problema dell’eterogeneità.
L’autrice della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e
invita alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del
sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Diane
Richmond
BM&L-09 novembre 2024
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